Alcohol en levermetabolisme

Gerelateerde onderwerpen

Inleiding

Alcohol veroorzaakt een spectrum van lever schade dat progressief verloopt van een vettige lever tot alcoholische hepatitis (vaak beschouwd als het midden stadium) naar cirrhose. Alcohol consumptie is hoog in de meeste westerse landen. In de VS wordt de jaarlijkse inname geschat op het equivalent van 10 L pure ethanol per persoon; 15 miljoen mensen misbruiken of zijn afhankelijk van alcohol. De man:vrouw verhouding is 11:4.

 

Risicifactoren

De belangrijkste oorzakelijke factoren in alcoholische leverziekte zijn de hoeveelheid alcohol, die wordt geconsumeerd, de duur van het alcohol misbruik (meestal > 8 jaar), voedingsstatus en genetische en metabolische eigenschappen. Onder gevoelige mensen bestaat over het algemeen een lineaire correlatie tussen de hoeveelheid en de ddur van het gebruik van alcohol en de ontwikkeling van lever ziekten. Minder dan 20 g alcohol bij vrouwen en 60 g bij mannen kan ernstige leverschade veroorzaken  als het dagelijks wordt geconsumeerd gedurende een aantal jaar. Consumptie van meer dan 60 g per dag voor 2 tot 4 weken veroorzaakt een vettig lever bij verder gezonde mannen; 80 gram per dag kan leiden tot alcoholische hepatitis; en 160 gram per dag over een periode van 10 jaar kan tot cirrhose leiden. De hoeveelheid alcohol wordt geschat door het volume van het drankje te vermenigvuldigen met het percentage alcohol. Bijvoorbeeld: in een drankje van 40 mL met een percentage van  40% alcohol bevat grofweg 16 mL alcohol. Elke mL alcohol bevat ongeveer 0.79 g. Hoewel het percentag kan variëren, is het percentage alcoholongeveer 2 tot 7% voor de meeste bieren en 10 tot 15% voor de meeste wijnen. Slechts 10 tot 20% van de alcoholisten ontwikkeld cirrhose. Vrouwen zijn gevoeliger dan mannen (zelfs als men rekening houd met het kleinere lichaamsvolume), waarschijnlijk omdat vrouwen minder slcohol dehydrogenase hebben in hun maagmucosa, wat de first-pass oxidatie van alcohol vermindert. Alcoholische leverziekten komen vaak voor binnen families, wat genetische factorensuggereert ( bijv. deficiëntie  van cytoplasmatische enzymen, die alcohol elimineren). Slechte voeding, voonamelijk slechte proteïne energie intake, verhoogt het risico. Andere risicofactoren zijn een dieet met veel onverzadigd vet, ijzer depositie in de lever en een tegelijk optredende hepatitis C virus infectie.

 

Pathofysiologie

Alcohol wordt direct geabsorbeerd uit de maag en de dunnen darm. Het kan niet worden opgeslagen; > 90% wordt gemetaboliseerd door oxidatie. Het eerste afvalproduct is acetaldehyde, wat geproducerd wordt door drie enzymatische pathways: alcohol dehydrogenase ( verantwoordelijk voor ongeveer 80% van het metabolisme), cytochroom P-450 2E1 (CYP2E1), en catalase. Acetaldehyde wordt omgezet in acetaat door mitochondriaal aldehyde dehydrogenase. Chronische alcohol consumptie verhoogt de actetaat formatie. Het proces genereert waterstof, wat nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD) omzet in zijn gereduceerde vorm (NADH), wat het redox potentiaal in de lever verhoogt. Dit vervangt de vetzuren als brandstof, verlaagt de vetzuur oxidatie en zorgt ervoor dat trglyceriden gaan accumuleren, wat leidt tot een vette lever en hyperlipidaemie. Het overtollige waterstof zet ook pyruvaat om in lactaat, wat de glucoseproductie verlaagt (hypoglycaemie kan optreden), wat renale acidose veroorzaakt, verminderde uraat excretie, hyperuricaemieen dus jicht. Alcohol metabolisme kan ook de lever hypermetabool maken, wat hypoxie en peroxidatieve lipide schade veroorzaakt door vrijw radicalen. Alcohol en ondervoedig zorgen voor een tekort aan antioxidanten, zoals glutathione en de vitamines A en E, wat predisponeert voor dergelijke schade. Acetaldehyde initieert veel van de ontsteking en fibrose van alcoholische hepatitis. Het transformeert de astrocyten, die de bloedkanaaltjes in de lever (sinusoïden) omgeven in fibroblasten, die myocontractiele elementen onwikkelen en actief collageen gaan produceren. De sinusoïden worden smal en overvuld en beperken het transport en de bloedstroom. darm endotoxines, welke de verlechterde lever niet langer kan detoxificeren, leiden tot de productie vam onstekins cytokines. Acetaldehyde en lipide peroxidatie producten trekken leukocyten aan, wat resulteert in de productie van meer onstekings cytokines. Dit ontsteekt een visieuze cirkel van ontsteking dat ontaard in fibrose en het verlies van hepatocyten. Vet wordt opgeslagen in de hepatocyten, een resultaat van verhoogde input van perifeer vetweefsel, verhoogde triglyceride synthese, verminderde lipide oxidatie en verminderde lipoproteïne productie, wat de vetexport vanuit de lever bemoeilijkt.

Pathogenese

Vette lever, alcoholische hepatitis en cirrhose worden vaak gezien als apparte progressieve manifesataties van alcoholische leverziekte. De kenmerken overlappen elkaar echter vaak.

• Vette lever (steatose) is het initiële en de meest voorkomende consequentie van excessieve alcohol inname. Het is mogelijk revetsibel. Vette lever is de accumulatie van macrovesiculair vet als grote druppels van triglyceride, dat de kern van de hepatocyt vervangt. Minder vaak komt vet voor in een microvesiculaire vorm als kleine druppeltjes, die niet de kern vervangen. Microvesiculair vet veroorzaakt mitochondriale schade. De lever vergroot en het snijvlak is geel.
• Alcoholische hepatitis (steatohepatitis) is een combinatie van een vette lever, diffuse leverontsteking en levernecrose (vaak focaal), allemaal in verschillende graden van ernst. Cirrhose kan ook aanwezig zijn. De beschadigde hepatocyten zijn gezwollen met een granulair cytoplasma (balloon degeneratie) of bevatten fibrillair eiwit in het cytoplasma (Mallory of alcoholische hyaline lichamen). Ernstig beschadigde hepatocyten worden necrotisch. Collageen accumulatie en fibrose van de terminale hepatische venules compromiteren de hepatische perfusie en dragen bij aan portale hypertensie. Histologische kenmerken, die progressie voorspellen naar cirrhose  zijn perivenulaire fibrose, microvesiculair vet en reuze mitochondriën.
• Cirrhose is gevorderde leverziekte gekarakteriseerd door extensieve fibrose, die de normale leverarchitectuur verstoort. Het aantal vet dat aanwezig is, variëert sterk. Alcoholische hepatitis kan tegelijk aanwezig zijn. De tekortschietende compensatoire poging tot hepatische regeneratie produceert relatief kleine noduli (micronodulaire cirrhose), die de lever laat krimpen. Door de tijd, voornamelijk onbehandeld, kan dit voortschrijden tot macronodulaire cirrhose.
• Ijzeraccumulatie in de lever gebeurt bij tot 10% van de alcoholisten met normale, vervette of cirrhotische levers. Accumulatie wordt niet voorspeld door ijzerintake of ijzerreserves in het lichaam.

 

Symptomen

Symptomen matchen vaak met het stadium en de ernst van de ziekte. De symptomen worden over het algemen zichtbaar bij patiënten in hun dertiger levensjaren; ernstige problemen ontstaan ongeveer 10 jaar later.

• Vettige lever veroorzaakt meestal geen symptomen. In 1/3 van de patiënten is de lever vergroot, glad en soms gevoelig.
• Alcoholische hepatitis variëert van een milde reversibele ziekte tot een levensbedreigende ziekte. In gemiddeld ernstige gevallen zijn patiënten vaak slecht gevoed en presenteren zich met moeheid, koorts, icterus, pijn in het rechterbovenquadrant, gevoelige hepatomegalie, en  soms een hepatische schuurgeluid. Hun situatie verslechterd vaak in de eerste paar weken van hospitalisatie. Ernstige casus kunnen zich presenteren met geelzucht, ascites, hypoglycaemie, electroliet abnormaliteiten, lever insufficiëntie met coagulopathy of portaal systemische encephalopathie, of andere manifestaties van cirrhose. Als er sprake is van ernstige hyperbilirubinaemie > 20 mg/dL (>360 μmol/L), verlengde PT of INR (niet reagerend op vitamine K sc) en encephalopathie aanwezig zijn, is het sterfte risico 20 tot 50%, en het risico op cirrhose is 50%.
• Cirrhose kan symptomen veroorzaken uiteenlopend van minimaal tot, die van alcoholische hepatitis of de complicaties van eindstadium leverziekte. Over het algemeen is portale hypertensie (vaak met oesofageale varices en bovenste gastro-intestinale bloeding, ascites, portaalsystemische encephalopathie), , hepatorenaal syndroom of zelfs hepatocellulait carcinoom present.
• In elke chronische alcoholische leverziekte kunnen Dupuytren’s contracturr van de palmaire fascie, spider naevi, periphere neuropathie, Wernicke’s encephalopathie, Korsakoff’s psychose, en bij mannen, tekenen van hypogonadisme en feminisatie (oa, gladde huid, gebrek aan mannelijk kaalheidspatroon, gynaecomastie, testiculaire atrofie) optreden. Deze manifestaties duiden meer op het effect van alcoholisme dan van leverziekte. Slechte voedingstoestand kan leiden tot vergrote glandulae parotis. Hepatitis C virus infectie komt voor in ongeveer 25% van de alcoholisten, een combinatie, die de progressie van leverziekte opvallend verslechtert.

 

Diagnose

Alcohol wordt verdacht als de oorzaak van leverziekte bij elke patiënt wiens consumptie de 80 g/dd overschrijdt. Als de diagnose wordt vermoed worden leverfunctie onderzoeken, CBC en hepatitis serologie uitgevoerd. Er bestaan geen specifieke testen voor alcohlische leverziekte.

• Verhogingen van aminotransferases zijn middelmatig (<300U/L) en duiden niet op de uitgebreidheid van de leverschade. Verder overstijgt het AST de ALT met een ratio van > 2. De basis voor het lage ALT is een deficiëntie in het dieet van pyridoxaal fosfaat (vitamine B6), wat nodig is voor het enzym om te functioneren. Zijn effect op AST is minder uitgesproken. Serum γ‑glutamyl transpeptidase (GGT) stijgt als het resultaat van ethanol geïnduceerde enzym inductie net als door het gebruik van andere middelen, cholestase, en leverschade. Macrocytose met een MCV > 100 fL duidt op het directe effect van alcohol op het beenmerg en ook op de macrocytaire anaemie als het resultaat van foliumzuur deficiëntie, wat veel voorkomt onder slecht gevoede alcoholisten. Indicaties voor de ernst van de leverziekte zijn serum bilirubine, wat de uitscheidende functie aantoont en PT of INR, want de synthetische functie laat zien. Trombocytopeniekan ontstaan door de directe toxische effecten van alcohol op het beenmerg of door hypersplensme dat voorkomt bij portale hypertensie.
• Beeldvormende onderzoeken zijn niet routinematig nodig voor de diagnose. Als het wordt uitgevoerd voor andere redenen kan een abdominale echo of CT aantonen dat er sprake is van een vette lever of bewijs voor splenomegalie leveren en portale hypertensie of ascites.
• Patiënten met abnormaliteiten, die op alcoholische lever ziekte wijzen, moeten screenings onderzoek ondergaan op andere behandelbare vormen van leverpathologie, met name virale hepatitis. Omdat de kenmerken van steatose, alcoholische hepatitis en cirrhose overlappen, is het beschrijven van de precieze bevindingen belangrijker dan het in een specifieke cathegorie plaatsen van de patiënt, wat alleen bepaald kan worden door lever bioptie. Lever bioptie wordt uitgevoerd om de ernst van de leverziekte te stadiëren (zie: Biopties). Behalve de leverziekte te bevestigen, helpt een biopt ook om excessief alcohol gebruik als de waarschijnlijke oorzaak te identificeren en geeft het stadium van leverschade aan. Als ijzerstapeling wordt gezien, kan door quantificatie van de ijzer massa en door genetische testen erfelijke hemochromatose als de oorzaak worden uitgesloten.

 

Prognose & behandeling

De prognose voor alcoholische lever ziekten wordt bepaald door de mate van hepatische fibrose en ontsteking. Steatose en alcoholische hepatitis zonder fibrose zijn reversibel als alcohol wordt vermeden; met onthouding treedt complete remissie op van steatose binnen 6 weken. Fibrose en cirrhose zijn irreversibel. Wanneer cirrhose inclusief complicaties (ascites, bloeden) zich voordoen, is de 5 jaars overleving ongeveer 50%. De overleving is hoger met onthouding en lager als het drinken voortduurt. Alcoholische leverziekte, met name met een tegelijk optredende chronische hepatitis C infectie, predisponeert voor hepatocellulair carcinoom.

Onthouding is de hoeksteen van de behandeling; het kan verdere schade van alcoholische leverziekte voorkomen en zo het leven verlengen. Omdat therapietrouw problematisch is, is een gemotiveerde team aanpak essentieel. Uitstekende resultaten kunnen behaald worden door ondersteunende groepen zoals de Anonieme Alcoholisten, zolang de patiënt ze;f gemotiveerd is.

Algemene zorg bestaat uit ondersteuning. Een voedzaam dieet en vitamine supplementen (met name B vitamines) wordt verzorgd, met name tijdens de eerste paar dagen van onthouding. Echter, supplementen hebben niet bewezen de uitkomst te beïnvloeden, zelfs in gehospitaliseerde patiënten met alcoholische hepatitis. Alcohol onttrekking vereist benzodiazepines (oa, diazepam). Excessieve sedatie bij patiënten met aanzienlijke alcoholische leverziektje kan hepatishce encephalopathie induceren.

Behandeling van specifieke complicaties (bijv. infectie, bloeding uit oesofageale varices, specifieke vitmine deficienties, Wernicke’s encephalopathie, Korsakoff’s psychosis, electroliet abnormaliteiten, portale hypertensie, ascites, portaal-systemische encephalopathie) worden elders behandeld.

Er bestaan weinig specifieke behandelingen voor alcoholische leverziekte. De waarde van corticosteroïden bij alcoholische hepatitis is controversieel, maar deze medicijnen kunnen patiënten met meest ernstige vorm van de ziekte helpen. Medicijnen om fibrose te verminderen (bijv. colchicine, penicillamine) of ontsteking (bijv. pentoxifylline) zijn nog niet bewezen effectief. Propylthiouracil kan enig voordeel hebben bij behandeling van de hypermetabole staat van de alcoholische lever, maar is nooit geaccepteerd. Antioxidanten (bijv. S-adenosyl-l-methionine en meervoudig onverzadigd phosphatidylcholine) laten veelbelovende resulaten zien in het behandelen van leverschade, maar vereisen verder onderzoek, Antioxidant therapieën, zoals silymarin (mekl destilaat) en vitamines A en E, zijn onbewezen. Lever transplantatie kan 5 jaars overlevings cijfers geven, die vergelijkbaar zijn als die voor non alcoholische lever ziekten – tot 80% in de afweziheid van actieve leverpathologie en 50% met acute alcoholische hepatitis. Omdat 50% van de patiënten doorgaat met drinken na de transplantatie, vereisen de meest eprogramma’s  6 maanden onthouding voordat de transplanatie wortd uitgevoerd.

Bron

1. T. Yamada, D.H. Alpers,L. Laine, C. Owyang & D.W. Powell. Textbook of Gastroenterology 4th Ed. 2003. Lippincott Williams & Wilkins.
2. A. Fauci, E. Braunwald, D. Kasper, S. Hauser, D. Longo, J.L. Jameson & J. Loscalzo. Harrison's Principle of Internal Medicine 17th Ed. 2008. McGraw-Hill.
3. A. Avunduk. Manual of Gastroenterology: Diagnosis and Therapy 4th Ed. 2008. Lippincott Williams & Wilkins.
4. E. Kuntz & H.D. Kuntz. Hepatology, Principles and Practice 2nd Ed. 2006. Springer Science & Business Media.

Laatste update: 15-12-2016